Larry har sluttet som nattevakt på museet og livnærer seg som tv-shop-selger. Museumsutstillingene blir erstattet av digitale utstillinger og blir pakket ned og sendt bort til det største museet i verden. Med blir også gulltavlen som gjør at museumsutstillingene blir levende hver natt. En kveld får Larry en telefon fra en Jedediah (En cowboydukke) som forteller om problemer. Larry må nok en gang tre inn i vaktkostyme og forsøke å redde situasjonen...

I tillegg til noen av våre kjente fra den forrige filmen blir vi denne gangen bydd på et mye rikere karaktergalleri som omfatter blant annet Ivan den Grusomme, Darth Vader, Napoleon, Al Capone, en kjempeblekksprut og mye mer. I tillegg byr også konseptet denne gangen på at også bildene på det nye museet også kommer til liv og en kan gå inn i 'verdenen' i bildet.

For de som ikke er kjent med konseptet så er historien at en magisk gulltavle bringer museumsdukker og andre utstillingsgjenstander til liv hver kveld etter et bestemt klokkeslett. Da solen står opp må alle tilbake på plass og de som skulle være så uheldig å få solskinn på seg, i form av å være utenfor museet, blir om til støv.

Ben Stiller tar nok en gang på seg rollen som Larry som hjelper sine venner han ble så knyttet til under jobben i forrige film. Vi møter også igjen Owen Wilson som cowboyen Jedediah, Ricky Gervais som museumssjef og Robin Williams som Teddy Roosevelt. I tillegg stifter vi bekjentskap med de kjente fjesene Jonah Hill, Amy Adams og Bill Hader i artige roller.

Man forsøker å gjøre konseptet rikere og lykkes langt på vei med dette. Selve plottet handler om større ting denne gangen da det er verdensherredømme det er snakk om. Også dette er underholdning for hele familien. Denne gangen ligner filmen med sin historie litt mer på Mumien-filmene. Til tross for at dette er en oppfølger, kan en si at dette til og med ble bedre resultat enn den første filmen, morsommere og med mer å følge med på.